用多巴胺激动剂治疗临床上无功能的垂体腺瘤
非功能性垂体腺瘤的定义是缺乏升高的循环垂体激素,以及继发于肿瘤相关激素分泌过多的特征。它们主要合成但很少分泌促性腺激素或促性腺激素激素亚基。因此,非功能性垂体腺瘤在临床上保持沉默,直到已经发生显着的大规模扩张。它们通常在诊断时较大,通常压迫关键的邻近结构,导致垂体功能低下,视觉受损和颅神经麻痹。经蝶窦切除术是首选治疗方法,在大多数情况下允许减压和快速症状改善。然而,由于这些肿瘤大多是侵袭性大腺瘤,因此完全切除是一项挑战。大多数患者怀有术后残留的肿瘤组织,其中,如果不进行治疗,与超过40%的进展率在5 - 10年相关联。放射治疗可能是有效地防止残留肿瘤生长,但与并发症的高速率相关联,从而限制了常规使用。肿瘤复发的再次手术通常是必要的,特别是当存在光学功能受损的风险时。尽管主要的手术并发症并不常见,但它们并不是微不足道的,包括新发的垂体功能低下,脑脊液漏,脑膜炎,颅神经损伤和视力妥协。
非功能性垂体腺瘤包括需要外科手术干预的最常见形式的垂体巨腺瘤,但它们仍然是唯一没有药物有效的垂体肿瘤亚型。与此相反,可用的有效的药物。
最非功能性垂体腺瘤表达多巴胺受体,主要是多巴胺受体。因此,多巴胺激动剂减少促性腺激素分泌并在体外抑制胸苷掺入,为非功能性垂体腺瘤提供潜在的治疗靶点。然而,多巴胺能结合位点以及种型在非功能性垂体腺瘤中的含量低于催乳素瘤,可能是由于多巴胺激动剂所达到的适度的肿瘤缩小率。小型研究,包括自己小组的报告,表明多巴胺激动剂可能会阻碍非功能性垂体腺瘤的增长,但到今天为止,这种潜在的治疗方法还没有被广泛实践。
研究人员试图确定常规多巴胺激动剂治疗对术后肿瘤残余进展的影响。假设这种治疗可以减少后续干预的需要,例如放疗和重复手术,并伴有并发症的风险。因此,研究人员回顾性分析了来自两个独立的非功能性垂体腺瘤患者队列的前瞻性收集数据来自相似的大都市人群:在一个中心,多巴胺激动剂在手术后常规给药,而在另一个中心,术后非功能性垂体腺瘤护理的标准做法是保守随访。还评估了肿瘤多巴胺和雌激素受体表达的丰度作为治疗反应的决定因素。
不完全手术切除非功能性垂体腺瘤后肿瘤残留面前,实践当前舆论引导是准跟进,如有需要。这种“观望”策略反映了放射治疗的长期并发症的常常不可接受的比率以及通常的惰性病程。然而,未经治疗的患者的肿瘤进展通常发生并且通常是不可预测的具有可变的延迟复发,最重要的是,不是无后果的。然后实施二次干预,例如重复手术和放射治疗,并不总是在临床最佳情况下,并且存在并发相关发病的风险。
在这项研究中,研究人员证明了多巴胺激动剂治疗在这种临床环境中的疗效,并且与未治疗的患者相比,多巴胺激动剂预防性治疗使肿瘤进展的发生率降低了76%。此外,即使对已经有肿瘤活跃证据的患者进行治疗,仍然可以降低肿瘤进展的发生率,并且在超过58%的患者接受延迟而不是预防性多巴胺激动剂治疗时诱导肿瘤缩小或稳定。在长期随访期间,治疗反应延长,逃逸率极低。重要的是,随访期间需要额外的手术和放射治疗,从预防性治疗的46.7%降至16.4%,表明观察到的多巴胺激动剂治疗相关的肿瘤进展下降转化为临床显着的益处。考虑到最近报道的多种手术或手术结合RT,与非功能性垂体腺瘤患者报告的标准化死亡率升高,这种额外干预需求的减少尤为重要。研究结果使学者们提出,目前实施的非功能性垂体腺瘤受试者的预期随访,即使在没有明显的重要结构质量影响的情况下,残留的术后残余也不如多巴胺激动剂的预防性治疗有益。
多巴胺激动剂用于治疗非功能性垂体腺瘤的用途已经探索了30多年,但结果来自病例报告和小系列,包括异质性患者群体,随访时间通常短于1年,使用不同剂量的药物,主要是溴隐亭。有专家分析了24项研究,并报告了多巴胺激动剂治疗患者中90%以上的非功能性垂体腺瘤肿块的稳定性。五项研究包括54名患者使用卡麦角林治疗非功能性垂体腺瘤。汇总结果表明,85%的患者发生肿瘤稳定。虽然令人鼓舞,但在大多数已发表的研究中缺乏未经治疗的对照组,选择偏倚的可能性以及每个系列中的少数患者不能得出关于可能影响治疗反应的治疗效果或肿瘤特征的确切结论。
尽管研究在设计和双盲方面也受到限制,随机安慰剂对照研究本来更可取,但在“真实世界”的情况下,研究设计应该与实际的替代方案进行权衡。首先,由于缺乏商业激励,这种具有通用多巴胺激动剂的研究的可能性很低。其次,报告基于长期研究,总体上包括20年。鉴于这些肿瘤的生长缓慢且缺乏反映治疗效果的血清标志物,即使开始公共资助的安慰剂对照研究,也需要延长的随访时间。研究人员使用一种设计来最小化患者选择偏倚,其中研究的患者群体来自相似地理,种族和文化区域内的两个不同医疗中心,就判断而言,只有在本报告所涉及的不同管理协议方面才有所不同。值得注意的是,在NCTA的术后管理中使用放射治疗也从未在安慰剂对照研究中进行过研究,并且研究中的类似设计被用于研究其在该临床背景下的有效性。
与对多巴胺激动剂治疗耐药的催乳素瘤的表达特征相反,在多巴胺激动剂处理和D2R表达的临床反应之间没有相关性,如通过免疫细胞化学在蛋白质水平评估,并且在较少数量的情况下,在mRNA水平。研究人员未发现同种型或表达水平与非功能性垂体腺瘤中对药物治疗的临床反应之间存在关联。可能,更多的临床和肿瘤相关性可以为这个问题提供更多的启示。在这一点上无法解释多巴胺受体表达水平与非功能性垂体瘤中多巴胺激动剂治疗反应之间缺乏相关性。可能与催乳素瘤多巴胺激动剂治疗的临床反应相关的其他因素,如D2R多态性,神经生长因子受体表达和D2R下游细胞信号传导因子的改变。
这项研究的另一个重要限制是两个中心的成像解释固有的可变性。然而,这种可变性不能解释在组之间观察到的重复手术和放射的要求的巨大差异,这可能仅来自明确和临床相关的肿瘤扩大。最后,关于高剂量卡麦角林诱发的心脏瓣膜病的可能安全性问题尚未报道,如研究中使用的较低剂量,以及一般垂体疾病,因此似乎没有减弱报告的重要性。
总之,多巴胺激动剂治疗与非功能性垂体腺瘤患者术后残余肿瘤增大的发生率降低有关。建议考虑这种治疗方式来管理这些患者。
INC 是一个专注于世界神经外科领域技术超群、声誉斐然的大师级专家学术交流的医生集团。INC旗下各学术团队所签约的教授均为世界神经外科联合会(WFNS)及各国际神经外科学术组织的主席级别成员、世界神经外科各大知名专业杂志主编,以及神经外科教科书中以其本人名字命名手术方式和解剖结构的教科书级神经外科巨擘。
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