芳香烃受体相互作用蛋白基因中的杂合突变存在于家族性分离的垂体腺瘤和儿童期发作的散发性生长激素腺瘤的约五分之一。患者的种系AIP突变具有不同的临床特征，如在诊断侵入性，疏造粒用生长抑素类似物。鉴定导致这种侵袭性表型的因子和分子途径对于预测肿瘤行为和鉴定新的治疗靶标是特别重要的。

肿瘤细胞和肿瘤微环境的部件之间的串扰在肿瘤侵袭。肿瘤微环境包括免疫细胞，成纤维细胞，内皮细胞，细胞外基质和许多分泌的可溶性因子如细胞因子，共同代表影响肿瘤行为的动态自分泌 - 旁分泌相互作用网络。在垂体腺瘤的肿瘤微环境中可获得相对稀疏的数据。以前的研究发现低水平的巨噬细胞或淋巴细胞浸润，而最近的一项研究表明，造血CD45 +细胞的存在与临床结果不佳有关或稀疏颗粒状生长激素腺瘤的侵袭性。因此，理解肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的相互作用可以提供新的治疗靶标。

与散发性生长激素相比，研究人员观察到AIP pos肿瘤中巨噬细胞浸润增加，结合新鲜冷冻种系AIP突变样本的基因表达谱，表明肿瘤微环境改变，这促使研究种系AIP突变肿瘤在微环境方面的侵袭行为。他们发现肿瘤来源的细胞因子CCL5在AIP突变阳性人腺瘤中上调。垂体特异性Aip - knockockout小鼠显示增加的巨噬细胞含量，类似于人种系AIP突变肿瘤。

肿瘤微环境在肿瘤，但是这并没有在与相关联的攻击性垂体瘤以前研究过AIP突变。使用AIP pos人类垂体肿瘤样本的基因表达谱以及体外和体内模型，研究人员确定AIP pos肿瘤具有与散发性垂体肿瘤明显不同的独特微环境。与散发性肿瘤相比，AIP pos肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞的数量增加。来自Aip的垂体肿瘤- 敲除动物表现出增加的巨噬细胞含量，表明缺乏AIP可能是导致小鼠和人垂体肿瘤中巨噬细胞迁移的分子途径的重要部分。肿瘤相关巨噬细胞，典型地与活化巨噬细胞的特征，是在肿瘤微环境，并与在其他肿瘤类型[预后不良相关联。巨噬细胞和肿瘤细胞之间的直接相互作用已经证实了它们通过多光子成像，通过分泌基质降解酶，如纤溶酶原激活物，组织蛋白酶B和D，以及基质金属蛋白酶2和9，巨噬细胞支持肿瘤细胞迁移和侵袭。实际上，已知与海绵窦侵犯有关的MMP2和MMP9 在AIP pos样本中被上调。肿瘤相关巨噬细胞与EMT，这是本AIP-缺乏样品英寸 MCM处理的GH3- Aip-KD细胞经历与EMT相关的许多变化，例如E-钙粘蛋白的下调和ZEB1的上调，细胞骨架的重塑和增加的运动性。然而，有经典的间充质标志物，如N-钙粘蛋白和波形蛋白，提示在部分/不完整的EMT签名AIP POS肿瘤。在其他实体瘤中也观察到部分或不完全的EMT。在一些散发性GH肿瘤中也发现了部分EMT但是，没有研究AIP的蛋白质表达。由于垂体肿瘤局部侵入但很少转移，部分EMT表型将与该临床观察相匹配。

发现在AIP pos样本中过表达的细胞因子CCL5 在胰腺癌小鼠模型中募集了T-reg细胞。需要进一步研究以揭示FOXP3在垂体肿瘤中的功能作用，并观察CCL5是否确实参与了AIP阳性肿瘤中T-reg细胞的募集。

种系AIP突变，散发性GH和正常垂体的差异表达基因的独创性途径分析突出显示EMT途径是种系AIP突变肿瘤中与散发性腺瘤相比最显着改变的途径之一。EMT是一种高度保守的细胞过程，其中细胞失去细胞 - 细胞接触和上皮特征，并获得活动和侵入性间充质表型，而间充质 - 上皮细胞转变参与远处转移的建立和稳定。除了它们在发育中的关键作用外，EMT和间充质 - 上皮细胞转变与癌症进展有关。在种系AIP突变肿瘤中，研究人员鉴定了大量改变的EMT相关基因，包括上皮标志物，转录和转录后调节因子，而散发性腺瘤和正常垂体之间没有统计学上的显着差异。因此，种系AIP突变肿瘤中EMT途径的显着破坏可能导致其更具攻击性的表型。基因表达谱和蛋白质组学研究导致与入侵和攻击行为。GH本身已经建议刺激EMT：自分泌/旁分泌GH或治疗与GH诱导完整EMT程序和显著向上调控经典的间充质标记物如在一些癌症N-钙粘蛋白和波形蛋。虽然高水平GH的提高，他们发挥朝着生长激素瘤EMT转变作用的可能性。可以通过不同的细胞类型来解释，因为cAMP在一些细胞类型中刺激细胞增殖，而在其他细胞类型中抑制，并且AIP肿瘤抑制因子的作用是特异性的。脑下垂体。

细胞形态参数，EMT标记和肌动蛋白变化在GH3- Aip -KD细胞中更为明显，支持迁移增加的结果，因为细胞通过细胞外基质侵入，丝状伪足/肌动蛋白峰突出，这对成功至关重要迁移/入侵。来自巨噬细胞刺激的媒体GH3- AIP -KD细胞增加的迁移和侵袭，而这种细胞类型通常在完全培养基中生长的不显示在迁移/变化侵袭测定。

接下来，研究人员研究了肿瘤衍生因子在巨噬细胞募集中的作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过细胞 - 细胞接触或通过旁分泌信号与基质细胞相互作用。假设肿瘤衍生的趋化因子可能导致巨噬细胞归巢到肿瘤微环境。发现与正常垂体相比，AIP pos肿瘤中CCL5的表达增加。最初被批准用于治疗HIV感染的CCR5拮抗剂Maraviroc抑制巨噬细胞和单核细胞衍生的树突细胞对CCL5的趋化性。这些结果表明，缺乏AIP的细胞分泌大量CCL5，这可以增加巨噬细胞向这些细胞的迁移，并且至少部分地通过CCL5 / CCR5依赖性趋化性支持巨噬细胞迁移到肿瘤微环境中。研究人员还在AIP pos肿瘤的基因和蛋白水平上发现了FLI1的上调。FLI1的异常表达与血液恶性肿瘤和实体瘤有关。改变FLI1的表达也与肿瘤侵袭性和预后不良有关。研究中，观察到更高水平的FLI1表达伴随CCL5的上调和人AIP pos肿瘤中巨噬细胞数量的增加，支持FLI1和CCL5在巨噬细胞募集中的关键作用。

通过确定新的监管途径，此次研究提出了更多有趣的问题。AIP，FLI1和CCL5之间的功能性联系或AIP沉默如何刺激FLI1和随后的CCL5表达的机制仍有待研究。AIP的在免疫相关过程中的作用是有趣的，因为AIP是芳香烃受体的共伴侣，T辅助Th17细胞。发现在AIPpos肿瘤中发现的低水平AHR通过自噬与EMT相关，因为自噬标志物BNIP3与AHR蛋白水平呈负相关。实际上，研究人员观察到BNIP3 mRNA 的显著上调AIP pos肿瘤。

研究的局限性包括使用大鼠细胞系这一事实，因为不存在人类生长激素垂体细胞系。肿瘤微环境是几种细胞类型的复合物，除巨噬细胞外，还可能影响肿瘤细胞的行为。在这里，研究人员关注巨噬细胞，众所周知与巨噬细胞相关，但其他细胞类型也可能影响AIP pos肿瘤中的EMT 。专注于促炎细胞因子CCL5，尽管在人类样本中的微阵列数据鉴定了其他显着差异表达的细胞因子。

总之，使用独特的新鲜冷冻AIP pos肿瘤资源显示，与散发性垂体腺瘤相比，AIP pos肿瘤的肿瘤微环境发生了改变，其中肿瘤衍生因子如CCL5与巨噬细胞相互作用导致浸润增加，和更具侵略性的表型。此外，作为没有AIP的生长激素肿瘤突变也可能表现出低AIP蛋白表达，研究结果可能与很大比例的躯体嗜酸粒细胞瘤患者有关。免疫浸润和EMT签名也可用作分层患者群体的生物标志物。结果在肿瘤细胞和周围肿瘤微环境之间建立了一个重要的新型串扰，并提出了治疗干预的潜在目标。