产生垂体腺瘤的垂体促肾上腺皮质激素通常是良性肿瘤，可通过手术治愈。当手术不成功时，肿瘤残余通常保持稳定或可以用垂体照射控制。然而，这些肿瘤中的一小部分表现出攻击行为，并且即使在重复手术和再次照射后也对常规治疗具有抗性，显示进展。

联合替莫唑胺是一种口服烷化剂，已被批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤; 在过去它也被用作治疗侵袭性垂体肿瘤的补救疗法，包括产生垂体促肾上腺皮质激素的腺瘤。它穿过血脑屏障，具有口服生物利用度。

一名糖尿病男性患者出现头痛。计算机断层扫描显示存在垂体大腺瘤。他被诊断患有库欣氏病并接受经蝶手术治疗，部分切除肿瘤。手术后患者出现了低促性腺激素性性腺机能减退和继发性肾上腺皮质功能不全，需要用氢化可的松进行置换治疗。后给予常规外照射放射治疗，随后发生继发性甲状腺功能减退症。后来在肿瘤再生的证据和皮质醇增多症的临床症状之后进行了第二次经蝶手术。手术后，由于继发性肾上腺皮质功能不全，患者需要接受氢化可的松治疗。由于肿瘤大小增加，一年后给予分次立体定向放射治疗。垂体促肾上腺皮质激素，肿瘤大小减少其鞍上成分和海绵窦扩展程度较小。在由于继发性肾上腺皮质功能不全而开始联合替莫唑胺氢化可的松的第5个循环后，由于血糖控制的改善而停止胰岛素治疗。病人完成联合替莫唑胺的7个周期与体积大小没有进一步减小。在接下来，患者保持稳定，但后来出现双侧第六神经麻痹，血糖控制恶化和皮质醇增多症的临床症状。尽管有证据表明第3周期后肿瘤进展由于患者的要求，继续治疗直至完成6个周期。几周后，他的意识水平下降，最后死亡。

一名男性患者出现右眼出现头痛和视力丧失。诊断为无功能的垂体巨腺瘤，患者接受经蝶手术治疗。五年后，由于相同的压迫症状和部分切除肿瘤，进行了第二次经蝶手术。患者出现腹部脂肪分布和皮肤萎缩。在这一点上，患者被转诊到诊所，进行了第三次经蝶手术，并对肿瘤进行了次全切除术。手术后患者出现继发性甲状腺功能减退症和性腺功能低下性腺功能减退症。由于急性第六次左神经麻痹和肿瘤再生的放射学证据，进行了第四次经蝶手术。手术后肿瘤大小几乎没有变化，眼部运动没有改善，需要用酮康唑治疗。治疗的第5次循环后有肿瘤减小退变性和坏死的变化中。在最后一次结束时，肿瘤表现出放射性囊性和出血性改变，其大小略有减少。治疗耐受性良好，患者在第一周仅出现轻度恶心。

产生垂体腺瘤的垂体促肾上腺皮质激素通常是良性肿瘤，其可以通过手术或放射疗法治愈或至少控制。然而，其中一小部分具有更具侵略性的行为，表现出高增殖率，侵入邻近结构和对常规疗法的抗性。最大的挑战之一是正确识别可预测攻击行为的临床病理特征，以指导后续治疗和监测。世界卫生组织将垂体腺瘤分为三类：典型腺瘤，非典型腺瘤和垂体癌。肿瘤显示侵袭性生长，有丝分裂指数升高。最近提出了一项基于放射学，组织学和分子学发现的分类，根据该分类，以下2项标准的存在确定了具有高增殖能力的垂体肿瘤，因此具有潜在的攻击行为。

一些人认为它是垂体腺瘤复发的最佳预测因子。然而，临界点具有高特异性但灵敏度低，因为存在侵袭性垂体肿瘤。此外，尽管一些作者描述了表达与侵袭性垂体瘤行为之间的强相关性，其他人没有发现这种关系，因此认为它不应该被用作确定的独立预后因素。肿瘤侵袭性。

毫无疑问，这里呈现的三名患者具有极度侵袭性的肿瘤，通过多次治疗后肿瘤再生长和其中一种转移的能力证明。在第三次手术后在患者的肿瘤组织中进行分子研究，并且在第一次手术期间获得的肿瘤组织中进行回顾性研究。因此，没有一种可用的分子标记能够预测该患者的侵袭性肿瘤行为。因此，尽管生物标志物的评估可能是一种有价值的工具，但垂体肿瘤侵袭性的预测仍然是一项挑战，未来的研究必须帮助确定其他更有效的标志物。不幸的是，在患者C中，由于患者在其他中心接受了手术，因此无法进行分子研究，但肿瘤侵袭性的增加可以解释为纳尔逊综合征的一部分。垂体肿瘤侵袭性的预测仍然是一个挑战，未来的研究必须帮助确定更有用的其他标志物。重新照射已用于少数侵袭性垂体肿瘤，阳性结果。然而，由于治疗患者数量较少，其疗效的证据很少。这里报告的三名患者在肿瘤进展后接受第二次放疗治疗。然而，在这种情况下，在用联合替莫唑胺完成治疗后不久给予再次照射; 因此，再次照射对肿瘤稳定性的贡献是值得怀疑的，因为之前的联合替莫唑胺疗法可能在肿瘤控制中发挥作用。虽然有限的数据证明在侵袭性垂体肿瘤中使用再次照射是合理的，但根据经验，结果并不十分令人鼓舞。

最近，联合替莫唑胺已被添加到侵袭性垂体肿瘤的治疗库中。治疗的持续时间尚未确定; 然而，在大多数报道的病例中，根据反应和治疗耐受性，治疗维持。实践中，治疗的持续时间由放射肿瘤学家根据治疗耐受性和肿瘤反应决定。

这里报告的三个病例显示了对联合替莫唑胺第一疗程的临床，生化和放射学反应。所有三个患者在开始联合替莫唑胺后不久表现出眼球运动性或视敏度的改善。在患者C中，由于缺乏垂体促肾上腺皮质激素水平的稀释，无法评估生化反应。关于肿瘤大小，三名患者在开始治疗后不久显示肿瘤缩小。在患者B中，肿瘤也显示出囊性和出血性改变，这种作用在之前已有描述。

文献中报道的大多数病例在联合替莫唑胺停止后经历肿瘤再生。虽然一种情况下报告已经为联合替莫唑胺悬浮液。在患者C中，肿瘤在完成联合替莫唑胺后12个月保持稳定。然而，在停止烷化剂后4个月给予再次照射，因此它可能有助于肿瘤控制。

通常，联合替莫唑胺治疗耐受性良好，恶心，疲劳和骨髓抑制是最常见的副作用。这里描述的三名患者对联合替莫唑胺具有良好的耐受性，尤其是仅经历轻度恶心的第二名患者。

酶的低表达与胶质母细胞瘤和垂体瘤中对联合替莫唑胺的反应有关。在28例报告的产生垂体促肾上腺皮质激素的腺瘤/癌的病例中然而，随后的报道质疑甲基鸟嘌呤状态与垂体瘤中对联合替莫唑胺的反应之间的相关性。

研究中，在第一次和第三次手术后分别在1997年和第三次手术中对患者A进行了甲基鸟嘌呤免疫组织化学检查：第一次为阳性但第二次为阴性，即在开始联合替莫唑胺前不久，该患者确实对联合替莫唑胺有反应，预期。然而，在第一疗程之前患者甲基鸟嘌呤状态为阳性且患者也对烷化剂有反应。缺乏标准化评分至少部分地归因于垂体肿瘤中甲基鸟嘌呤状态与联合替莫唑胺肿瘤反应之间较弱的相关性。因此，研究人员认为甲基鸟嘌呤状态不应决定对侵袭性垂体瘤患者开始联合替莫唑胺治疗的决定。

在两名患者中，阳性染色是明显的并且都对联合替莫唑胺治疗有反应，支持该标志物的预测作用。

在疾病进展后，两名患者接受了联合替莫唑胺的第二疗程，显示没有肿瘤反应。迄今为止，仅报告了一例患有垂体促肾上腺皮质激素的腺瘤患者接受了联合替莫唑胺治疗的第二疗程。在这种情况下，第二次治疗也是不成功的。在患者B中用联合替莫唑胺进行第二次治疗之前获得的肿瘤组织回顾性地进行免疫组织化学，这是在第一疗程之前的阳性。有趣的是，在该患者中，肿瘤生物学在接受联合替莫唑胺的第二次治疗之前发生了变化。这一事实可能解释了对第二次治疗尝试的抵抗。无论如何，根据经验，在先前用联合替莫唑胺治疗的患者中肿瘤再生后，第二疗程显示对肿瘤控制没有益处。

除了使用联合替莫唑胺单药治疗外，还尝试在少数患有侵袭性垂体肿瘤的患者中联合使用联合替莫唑胺和卡培他滨治疗。到目前为止，文献中仅报道了用这种组合治疗的产生垂体促肾上腺皮质激素的腺瘤的四名患者。第一个显示出最初的肿瘤反应，但疾病在几个月后进展。因此，对于这类患者，这种治疗方式构成了用联合替莫唑胺单一疗法的有吸引力的治疗替代方案。联合替莫唑胺与垂体腺瘤的联合治疗也被用于文献中报道的病例稳定。

有证据表明侵袭性垂体肿瘤中受体水平较高，抑制剂已被证实可抑制体外产生垂体促肾上腺皮质激素的垂体人细胞的增殖。此外，最近的一项研究表明，三分之一的垂体促肾上腺皮质激素产生腺瘤具有突变，促进内吞再循环至质膜，增加的细胞效应。因此，抑制剂在患有侵袭性垂体肿瘤的患者中构成了一种有趣的治疗选择，但到目前为止还没有关于该治疗效果的临床数据。

总之，联合替莫唑胺似乎是治疗对常规治疗有抗性的垂体促肾上腺皮质激素产生腺瘤的有用替代方案。然而，在大多数这些患者中，仅有部分反应的证据，并且大多数患者在结束治疗后的几个月内呈现肿瘤再生。第二疗程似乎没有效果; 因此，一旦肿瘤进展，就需要找到其他治疗选择。