垂体肿瘤是一组多样化的肿瘤，根据临床表现，激素过量和组织形态学特征进行分类。导致生长激素过量和肢端肥大症的那些被细分为形态学变体，其尚未显示出具有病理学意义或治疗和结果的预测价值。在这里，鉴定了人生长激素生成垂体肿瘤的形态学亚型中生长激素受体细胞外结构域的密码中的选择性体细胞组氨酸亮氨酸取代，其特征在于细胞骨架聚集体的存在。该生长激素突变显着损害糖基化介导的受体加工、成熟、配体结合和信号传导。药理学生长激素拮抗作用概括了从中发现该突变的垂体肿瘤的形态学表型，诱导细胞骨架角蛋白聚集体的形成。这种新型生长激素突变为这些垂体肿瘤的发病机制中激素自体反馈受损提供了证据。它解释了对这种肿瘤类型的生长抑素类似物治疗缺乏反应性，与缺乏聚集体的肿瘤的精确敏感性相反，并且对作为肢端肥大症的治疗方式的生长激素拮抗作用的安全性具有治疗意义。它解释了对这种肿瘤类型的生长抑素类似物治疗缺乏反应性，与缺乏聚集体的肿瘤的精确敏感性相反，并且对作为肢端肥大症的治疗方式的生长激素拮抗作用的安全性具有治疗意义。

垂体肿瘤非常普遍并且在生物学行为方面存在差异。这些病变的发病机制仍然很神秘。与其他内分泌肿瘤一样，不同类型的垂体肿瘤可能具有特定的分子变化，这可能解释可变的激素活性和形态特征。

垂体发展依赖于激素为分化的细胞群的膨胀。下丘脑和靶器官产生的腺垂体生理激素参与复杂的调节反馈机制。从病理外部到在增生或萎缩垂体结果改变控制; 因此，受损的激素调节可能是垂体肿瘤的基础。

事实上，在垂体瘤中识别的第一分子变化被激活即转导生长激素释放激素受体信号传导的蛋白的突变。这些突变密集造粒生长激素腺瘤被确定，其具有高的腺苷酸环化酶水平，表达的糖蛋白激素亚单位，其由环应答元件，并响应生长抑素类似物该扭转这种细胞内环境。相比之下，与生长激素分泌过多和肢端肥大症相关的其他垂体肿瘤，即稀疏颗粒状的生长激素腺瘤的发病机制尚不清楚。

研究人员发现生长激素受体破坏的小鼠会发生生长激素增生。假设生长激素介导生长激素的自动调节。现在提供的证据表明疏造粒生长激素瘤，其表现出细胞骨架角蛋白丝，怀有在生长激素的体细胞突变，与翻译后加工、成熟、配体结合和生长激素的信令干涉。这一发现对这些肿瘤的发病机制，其他组织中角蛋白聚集体的形成有影响，并为生长激素生成肿瘤患者的治疗范例设计。

在重建研究中，只有一小部分突变受体达到指示细胞表面表达的内切糖苷酶抗性。这表明突变体受体中的一个主要缺陷是细胞表面上成熟生长激素的相对低表达，导致对环境生长激素的无效感知和对生长激素生成和生长缺乏负面反馈。

在稳定转染的克隆中研究受体稳定性和信号传导。这些数据表明突变体前体的稳定性和缺乏加工是相关现象。免疫定位研究与内质网中突变受体形式的积累一致; 这可能会导致压力反应，从而损害生长激素向颗粒和分泌物的运输。后者肯定与鉴定出这种生长激素突变的稀疏颗粒表型一致。研究人员对稳定转染子的研究也表明，突变体成熟生长激素不太有效地转导急性生长激素诱导的信号，并且比成熟受体更不强烈地结合生长激素。与密集颗粒化的生长激素腺瘤相比，通过免疫组织化学分析在稀疏颗粒化中验证的这种信号传导缺陷以及可检测的生长激素成熟形式的显着改变可能有助于肿瘤病理学。

为了确定受损的生长激素信号传导对生长激素调节的影响，使用代谢生长激素标记检查了药理学拮抗剂对生长激素合成的影响。响应于破坏的生长激素信号传导，刺激生长激素合成和分泌。还显示了常用抗血清检测到的拮抗剂的显着的生长激素样免疫原性。该发现强调了对用该生长激素拮抗剂治疗的患者的循环中的生长激素水平的谨慎解释的需要。

这里提供的数据表明生长激素自动调节作为垂体生长激素腺瘤亚组潜在的致病机制的直接改变。虽然其他人没有发现生长激素腺瘤中生长激素的突变，但已经注意到受体的表达降低。特别寻求证据来区分两种主要类型的生长激素腺瘤。在稀疏颗粒化的生长激素腺瘤中特异性地鉴定了杂合生长激素取代。这代表了非重叠基因型 - 表型突变的一个例子，其与密集颗粒化的生长激素腺瘤专有的突变形成对比。虽然并非所有稀疏颗粒状肿瘤都表现出生长激素突变，但绝大多数表现出生长激素免疫反应性降低，提高了生长激素去稳定化的替代机制来解释生长激素腺瘤的这种变异的可能性。

研究结果对生长激素分泌过多患者的医学治疗具有重要的治疗意义。生长激素拮抗剂的引入加强了肢端肥大症患者的临床管理。生长激素拮抗作用的结果是有效抑制胰岛素样生长因子的产生，这在临床试验中一直被注意到。对正常人类受试者的研究同样显示出对培维索孟应答的循环胰岛素样生长因子水平的剂量依赖性抑制。伴随着胰岛素样生长因子的变化，血清生长激素显着增加 这可能不是由于检测到拮抗剂，因为即使在使用不能识别培维索孟的双位点检测的研究中也已经注意到这一点。一些研究者认为，培维索孟不太可能直接影响垂体生长激素。然而，有证据表明垂体中的生长激素直接自动调节和腺垂体的直接血管形成会绕过血脑屏障并允许生长激素类似物直接进入垂体生长激素。因此，具有完整生长激素信号传导的致密颗粒化生长激素腺瘤患者中生长激素自动调节的中断可能是临床关注的问题。幸运的是，这些患者似乎代表一种响应更传统的生长抑素类似物治疗，而谁更有可能需要生长激素拮抗剂治疗的患者是那些已经改变了生长激素信号由于突变稀疏颗粒生长激素细胞腺瘤描述或其他尚未确定的机制。

总之，这里确定的分子改变的概况在几个方面是重要的。首先，新突变占了生长激素肿瘤的一个子集; 它通过垂体中的生长激素提供了对局部生长激素对生长激素分泌的正常调节的了解，并且它代表了突变体可以改变这些效应的推定机制。从治疗的角度来看，这种突变的发现和这里描述的药理学中断研究提供了这些肿瘤对不同形式的药物疗法的独特响应性的基本原理。密集造粒腺瘤更可能怀有的突变，对生长抑素类似物抑制。相反，在稀疏颗粒状腺瘤中通过生长激素突变破坏生长激素自动调节使得生长激素拮抗作为更不适合与治疗诱导的肿瘤活化相关的更合适的治疗选择。这些数据为基于形态学和分子表型的结构化治疗计划提供了框架。